Die Wirksamkeit und Sicherheit von Anagrelid, einer
Substanz, die ursprünglich als Thrombozytenaggregationshemmer entwickelt wurde,
gleichzeitig aber auch die Reifung der Megakaryozyten hemmt, wurde bisher nicht
in randomisierten klinischen Studien untersucht (vgl. 1, 2). Anagrelid (Xagrid®)
wurde Ende 2004 von der EMEA zur Verringerung der erhöhten Thrombozytenzahl bei
Risikopatienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) als sekundäre Therapie
bei Unverträglichkeit bzw. nach unzureichendem Ansprechen auf die primäre
Therapie zugelassen.
In einer in Großbritannien, Irland und Australien an
insgesamt 138 Zentren durchgeführten offenen randomisierten klinischen Studie
wurden 809 Patienten mit ET nach Randomisierung entweder mit Hydroxyurea plus
Azetylsalizylsäure (ASS) (n = 404) oder Anagrelid plus ASS (n = 405) behandelt
(3). Alle Patienten erfüllten Hochrisiko-Kriterien für das Auftreten
thrombotischer oder hämorrhagischer Komplikationen (vgl. 2, 4). Die Patienten
erhielten initial 0,5-1,0 g/d Hydroxyurea bzw. 0,5 mg Anagrelid zweimal
täglich, wobei die Dosierung dieser beiden Substanzen angepasst wurde, um
Thrombozytenwerte < 400 x 109/l zu erreichen. Alle Patienten
erhielten zusätzlich ASS in einer Dosierung von 75-100 mg/d. Kombinierter
primärer Endpunkt dieser Studie war das Auftreten einer arteriellen oder
venösen Thrombose, schwerer Hämorrhagien bzw. Tod infolge von Thrombose oder
Hämorrhagien. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Auftreten
thrombotischer oder hämorrhagischer Ereignisse, die Zeit bis zum Tod, die
Häufigkeit einer Transformation der ET in eine Myelofibrose, akute myeloische
Leukämie oder Myelodysplasie und die Kontrolle der Thrombozytenwerte. Der
Hersteller Shire stellte Anagrelid zu einem günstigeren Preis für diese Studie
zur Verfügung, war aber weder bei Planung noch Auswertung dieser Studie beteiligt.
Die Studie wurde nach ca. sechs Jahren Laufzeit im September 2003 vorzeitig
beendet, da nach mehreren Zwischenanalysen signifikante Unterschiede u. a. im
Auftreten vaskulärer Ereignisse, der Transformation in eine Myelofibrose und
schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) zu Ungunsten von Anagrelid
beobachtet worden waren.
Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 39 Monaten
wurde unter Hydroxyurea bei 36 und unter Anagrelid bei 55 Patienten der primäre
Endpunkt der Studie erreicht (Odds Ratio 1,57; p = 0,03). Auch hinsichtlich der
meisten sekundären Endpunkte unterschieden sich Hydroxyurea und Anagrelid
signifikant. Arterielle Thrombosen (17 versus 37 Patienten; p = 0,004),
insbesondere transiente ischämische Attacken, und schwere Hämorrhagien (8
versus 22; p = 0,008) traten unter Anagrelid signifikant häufiger als unter
Hydroxyurea auf. Demgegenüber wurden venöse Thromboembolien signifikant
seltener unter Anagrelid beobachtet (14 versus 3; p = 0,006). Das geschätzte
Risiko für die Transformation in eine Myelofibrose fünf Jahre nach Beginn der
Studie betrug 2% für die Hydroxyurea- und 7% für die Anagrelid-Gruppe (p = 0,01).
Signifikante Unterschiede im Auftreten einer Myelodysplasie oder akuten
myeloischen Leukämie wurden zwischen beiden Gruppen nicht beobachtet. Auch die
Kontrolle der Thrombozytenwerte war in beiden Gruppen vergleichbar. Signifikant
mehr Patienten in der Anagrelid-Gruppe beendeten vorzeitig die Therapie mit
dieser Substanz wegen UAW (88 versus 43 in der Hydroxyurea-Gruppe; p <
0,001). Nicht-thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse (insbesondere
Palpitationen), gastrointestinale Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö und
abdominelle Schmerzen), nicht-kardial bedingte Ödeme, Kopfschmerzen und
konstitutionelle Symptome traten signifikant häufiger nach Anagrelid auf. UAW
an der Haut (insbesondere Ulzera im Bereich des Mundes und der Beine) wurden
signifikant häufiger nach Hydroxyurea beobachtet. Die bessere Wirksamkeit von
Hydroxyurea hinsichtlich Vermeidung arterieller Thrombosen, die bei ET häufiger
als venöse Thrombosen ein klinisches Problem sind, wird von den Autoren dieser
Studie und auch in einem begleitenden Leitartikel (2, 5) auf die
unterschiedlichen Wirkungsmechanismen von Hydroxyurea bzw. Anagrelid
zurückgeführt. Die myelosuppressive Wirkung von Hydroxyurea bewirkt neben der
Kontrolle der Thrombozytenwerte auch eine Verminderung der Leukozyten und
Erythrozyten, Zellreihen mit zunehmender pathophysiologischer Bedeutung für die
Entstehung von Thrombosen, und beeinflusst die Funktion der Endothelzellen.
Fazit: Diese
große, vom Medical Research Council initiierte Studie zum Vergleich der
Wirksamkeit und Sicherheit von Hydroxyurea plus ASS versus Anagrelid plus ASS bei
ET ist ein sehr gutes Beispiel für klinisch relevante Versorgungsforschung, die
unabhängig von der pharmazeutischen Industrie zu wichtigen Ergebnissen geführt
hat. Auf Grund dieser Studie gilt heute die Kombination von Hydroxyurea plus
niedrig dosierter ASS als Standard für die Behandlung von Patienten mit ET, bei
denen ein hohes Risiko für thrombotische oder hämorrhagische Komplikationen
besteht. Bei Patienten mit Kontraindikationen für oder Auftreten von
unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Hydroxyurea ist ein Therapieversuch
mit Anagrelid gerechtfertigt. Die Patienten müssen zuvor über das gehäufte
Auftreten insbesondere kardiovaskulärer und gastrointestinaler UAW informiert
werden. Über die Kombination von Anagrelid plus ASS sollte wegen des erhöhten
Blutungsrisikos individuell entschieden werden.
Literatur
1.
AMB 1998, 32, 29b.
2.
AMB 2001, 35, 29a.
3.
Harrison, C.N., et al.:
N. Engl. J. Med. 2005, 353, 33.
4.
AMB 2003, 37, 93a.
5.
Barbui, T., und Finazzi,
G.: N. Engl. J. Med. 2005, 353, 85.
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